Третья общеевропейская конференция по врожденной аниридии и WAGR синдрому

С 26 по 29 августа 2016 года в немецком  городе Дьюсбург прошла Третья Общеевропейская конференция по Врожденной аниридии и WAGR синдрому. 

Всего в рамках конференции было представлено 38 докладов докторов-офтальмологов, онкологов,  генетиков, специалистов по слабовидению , ученых - экспериментальных офтальмологов, микробиологов, специалистов по WAGR синдрому , а также общественных деятелей из Германии, США, Канады, Южной Кореи, Англии, Швеции, России, Норвегии, Франции, Бельгии, Испании, Венгрии, Польши.

Главной особенностью данной конференции было то, что впервые в истории проведения аниридийных конференций была выделена целая секция для докладов по WAGR синдрому. Кроме того, был организован консультационный день, когда специалисты из Международной Ассоциации WAGR синдрома могли лично проконсультировать каждую семью, прибывшую на конференцию, в которой есть ребенок  с WAGR синдромом . 

  Руководители "Аниридия Европа" и  "Междунородной Ассоциации WAGR синдрома"

    Совет директоров "Аниридия Европа" и глава научного комитета "Аниридия Европа"- доктор Барбара Кесманн-Келлнер      

      Президенет МЦПБА "Радужка" Галина Генинг  и медицинский консультант "Международной  Ассоциации WAGR синдрома" Kelly Trout

        Делегация российских докторов и ученых

 

 Российская делегация была представлена следующими докторами и генетиками:

  

1)Васильева Татьяна Алексеевна ,генетик, старший научный сотрудник, НИИ генетических исследований

2)Павленко Валерий Валерьевич , КМН, детский офтальмо-хирург .

   

3)Тарасенков Андрей Олегович,КМН, детский офтальмо-хирург , институт глазных болезней им.Гельмгольца, отдел патологии глаз у детей

4) Коголева Людмила Викторовна , ДМН, детский офтальмо-хирург, институт глазных болезней им.Гельмгольца

 

5)Суханова Нателла Вахтанговна , детский офтальмолог, Научный Центр Здоровья Детей, консультативно-диагностический центр

      

6)Бондарь Вадим Андреевич, детский офтальмолог, клиника "Фэнтэзи"

 

Первый день конференции - 26 августа - пациентский день.

В этот день пациеты с аниридией могли общаться  с докторами и между собой в неформальной обстановке, а каждый пациент с WAGR синдромом имел возможность получить консультацию у докторов и медицинских консультантов из Международной Ассоциации по поддержке людей с WAGR  (http://wagr.org/).
 

                               

С 17.00 до 20.00 прошло Генеральное Собрание "Аниридия Европа" на котором был представлен отчет Совета Директоров "Аниридия Европа"  за период с 2014 по 2016 г.г., а также были выбраны новые члены Совета Директоров "Аниридия Европа"  на 2016-2018 г.г.

Президентом "Аниридия Европа" была избрана Роза Санчес (Испания) , вице-президентом - Барбара Поли ( Италия), ответственным секретарем - Галина Генинг ( Россия), ответственным за привлечение финансов в организацию - Денис Тювс-Хенниг (Германия).

 

На второй день конференции - 27 августа - были представлены общие доклады об аниридии и методах ее лечения, доклады генетиков, молекулярных биологов, ученых-исследователей в области лечения роговицы стволовыми клетками, а также выступления  роговичных хирургов.

          

Выступающие:

 1) Детский офтальмолог из Норвегии, из отдела офтальмологии университетского госпиталя г.Осло Erlend Sommer Landsen  выступил с докладом на тему "Спектр офтальмологических выводов относительно врожденной аниридии, вызванной мутацией в гене РАХ6"

Доктор обратил внимание на некоторые выводы, сделанные современными учеными за последнее время, касающиеся аниридии. Так, если раньше считалось, что кератопатия в течении жизни разовьется у 78-90% аниридийных больных , то сейчас ученые заметили, что кератопатии подвержены практически 100% пациентов, больных "классической врожденной аниридией", т.е. аниридией, вызванной мутацией в гене РАХ6. Время развития кератопатии разное - от периода до одного года и до более старшего возраста. Кератопатия при "классической аниридии" начинает развиваться с периферии . В начале она практически незаметна, и, иногда офтальмологи могут даже пропустить ее начало. Затем она "сдвигается" к центру. Также часто при кератопатии наблюдается врастание сосудов в роговицу и синдром сухого глаза.

Гипоплазия макулы является вторым "частым" проявлением аниридии.

Эктопия (смещение хрусталика) встречается у 56% пациентов, катаракта от 50% до 90%, в том числе, она может быть и врожденная. 

Глаукома наблюдается у 70% пациентов , причем в каждую последующую декаду жизни пациента с аниридией риск возникновения у него  глаукомы возрастает на 15%.

Гипоплазия зрительного нерва наблюдается у 10% пациентов с аниридией. 

Также доктор отметил, что различные мутации в гене РАХ6 вызывают совершенно различные фенотипы заболевания, то есть ее проявления. Так, например, миссенс мутации в гене РАХ6, как правило, "предсказывают" более умеренный фенотип, с менее тяжелыми проявлениями и , соответственно, с меньшей потерей зрения. Мутации, ведущие к преждевременной остановке кодона, напротив, могут иметь более выраженный фенотип.

     

2) C Докладом "Клинические выводы об особенностях аниридии без мутации в гене РАХ6" выступила глава Германского Аниридийного Центра ( Саарленд, г.Хомбург, университетская клиника, отделение офтальмологии ) и глава Научного Комитета "Аниридия Европа" профессор Барбара Кесманн-Келлнер.

"На период до августа 2016 года в Германском Аниридийном Центре полное обследование прошли 196 пациентов. Дело в том, что более старшие пациенты , как правило, не делают молекулярно-генетический анализ, поэтому их данные не полные и это затрудняет наши исследования", - отметила доктор Барбара.Результаты обследования показали, что  из 196 обследованных пациентов 75 имеют наследственную аниридию, у 14 пациентов аниридия включена в WAGR синдром, 32 пациента имеют спорадическую аниридию, вызванную мутацией а гене РАХ6. Таким образом, 121 из 196 пациентов имеют мутацию в гене РАХ6. Из  оставшихся 75 пациентов у 13 пациентов были найдены другие генетические или хромосомные отклонения без мутаций в гене РАХ6, у других 14 пациентов не было найдено мутаций ни в гене РАХ6, ни в других предполагаемых генах (PITX2(4q25), FOXC1(6p25), SOX2(3q26) ). 48 пациентов не сделали молекулярно-генетический анализ.

В данной презентации профессор Кесманн подробно рассмотрела особенности 27 (13 и 14 ) пациентов без мутаций в гене РАХ6.

 Генетические заболевания, которые были найдены у 13 пациентов:

-Синдром Петерса 1чел.

-Петерс плюс 2чел.

-Синдром Ригера 3чел.

-CHARGE ассоциация 1чел.

-Маринеско-Шегрена синдром 1чел.

-Мутация ELP4 гена 1 чел.

Микроделеции:

-один пациент с двумя микроделециями ( хромосома 2р21.3 и 12р14.3)

-один пациент с микроделецией в 20 хромосоме

-один пациент с балансированной транслокацией (между хромосомой 5 и 11)

-один пациент с Патау синдромом

Среди 14 пациентов с невыявленными мутациями в гене РАХ6 и в других предполагаемых генах было 2 сестры с тяжелым микрофтальмом и отсутствием радужки, мальчики-близнецы с частичной аниридией , одна семья, где у сына была найдена мутация в РАХ6, а у его сестры с тяжелым микрофтальмом - нет. Их мать , с тяжелым микрофтальмом на одном глазу и анофтальмом ( отсутствием глаза) с другой стороны , также с необнаруженной мутацией ни в гене РАХ6, ни в других генах. Три пациента были со всеми проявлениями "классической аниридии"+ альбинизм (  диагноз подтвержден ALBINO-VEP), но также  не удалось обнаружить у них мутаций в вышеперечисленных генах. У одной девочки аниридия сопровождалась врожденной глаукомой и помутнением роговицы с самого рождения. У трех пациентов кроме отсутствия радужки не наблюдалось никаких других осложнений , у них не было даже нистагма и отмечалась хорошая острота зрения. 

   

3)   Ученый из отделения офтальмологии Азиатского Медицинского Центра города Сеул, Южная Корея, Lim Hyun Taek, MD,PhD выступил с презентацией "Клинические особенности корейских аниридийных пациентов с РАХ6 мутацией и без нее"

С 2012 по 2016 г.г. доктором Лим было обследовано 28 пациентов с врожденной аниридией из 18 семей. У 13 семей были выявлены мутации в гене РАХ6, в основном, это были миссенс, нонсенс, сплайсинг мутации  и одна Run-on мутация У пациентов из 5 семей мутации в гене РАХ6 обнаружены не были. Доктор отметил, что трое из этих пациентов имели хорошее зрение (0.8), у них отсутствовал нистагм и не выявлялось типичных признаков "классической аниридии".

        

4) С потрясающим докладом "Прошлое и будущее аниридии" выступил доктор из университетской клиники германского города Тюбингена , отделения офтальмологии, проф. Jens Martin Rohrbach. Впервые за историю аниридийных конференций был представлен анализ изучения аниридии в историческом контексте. 

В своем выступлении профессор Rohrbach показал всю историю изучения аниридии в медицине, и в офтальмологи, в частности. "История аниридии является важным моментом для понимания этого заболевания",-отметил доктор. Первые упоминания в научной литературе об аниридии относятся к 1819 году, когда  францзузский доктор Alex Morison впервые в медицинском журнале написал небольшую статью под названием "Обследование ребенка без радужки в глазах". В начале 19 века был принят в научных и медицинских кругах термин "irideremia", который переводился как "недостаток  радужки".Термин "аниридия" появился только в 1844 году. На протяжении почти 200 лет ( в 2019 году будет 200 лет с момента первого упоминания об аниридии в научном мире) аниридия была описана, в большей или меньшей степени, следующими докторами-офтальмологами: 

-Friderich August von Ammon (1799-1861) Германия

-Thomas Wharton Jones (1808-1891) Англия

-Wilhelm Manz (1833-1911) Германия

-Ernst Fuchs (1851-1930) Австрия

-Alfred Vogt (1879-1943) Швейцария

-Ida Mann (1893- 1983) Англия

-Gunter Badtke 91910-1967) Германия

"Таком образом, аниридию абсолютно точно  нельзя назвать совсем неизученной  болезнью.  И ,если Ваш доктор вовремя не поставил диагноз Вашему ребенку, то это, скорее всего, говорит о непрофессионализме Вашего офтальмолога,"- отметил проф.Rohrbach.

Начиная с середины 19 века появляются публикации с более точными морфологическими и клиническими отчетами об аниридии. Одной из самых впечатляющих  стала публикация Richard Seefelder " Аниридия как причина  подавления развития сетчатки"(1909г.) Таким образом, уже тогда впервые прозвучала мысль о том, что аниридия - это не просто отсутствие радужки, а это синдром, целый комплекс связанных между собой изменений в работе и структуре глаза. Было выяснено, что в аниридийном глазу недоразвита ямка, причем  недоразвита она с самого рождения, как и некоторые другие структуры глаза. Многие " проявления" аниридии стали объяснимы. Так, структурные изменения в угле камеры ведут к глаукоме, недоразвитость цилиарного тела увеличивает риск гипотонии после циклодеструкции. Таким образом, эта публикация объясняла почти все, кроме дефицита стволовых клеток в аниридийном глазу. 

Другая "прорывная" работа была написана в 1964 году и посвящалась она связи аниридии и опухоли Вильмса. Написал ее коллектив докторов под руководством Robertr Miller. 

Выводы современной науки:

1.Сегодня мы знаем, что аниридия пока неизлечима, но лечится . Большие надежды мы возлагаем на генную терапию.

2.Трансплантация радужки является и будет являться ( из-за особенностей заболевания) безуспешной и  бесполезной операцией. 

3.Современные доктора и ученые работают и будут работать над вопросами профилактики развития осложнений аниридии, над вопросами ее качественного лечения и максимального сохранения зрения пациентам. 

 

     

 5) Бывший профессор  Эдинбургского университета, а сейчас  внештатный научный сотрудник и консультант  Института офтальмологии г.Лондона и Института генетики человека и молекулярной медицины г.Эдинбурга, патрон и наставник Британской ассоциации помощи больным аниридией    Veronica van Heyningen,  посвятила более 35 лет своей жизни изучению аниридии, гена РАХ6 и  его мутаций, а также поиску других генов, приводящих к данному заболеванию. Она выступила с презентацией "РАХ6 и другие гены: мутации и фенотипы".

Veronica van Heyningen отметила, что РАХ6 является одним из ключевых генов, контролирующих экспрессию других генов, которые участвуют в нормальном развитии глаз человека.

85-90% случаев аниридии вызвано мутацией в гене РАХ6. В большинстве "классических" случаев аниридии одна копия гена РАХ6 производит неработающий белок. В меньших случаях, протеин присутствует, но его основной активный домен или его окончание аномальны и в 10% случаев происходит изменение только одной аминкислоты белка, которое может привести к нескольким  различным фенотипам от наиболее умеренных до более тяжелых. Часто наличие врожденной или ранней  глаукомы при аниридии связано с мутацией и в других генах , таких как FOXC1 и PITX2.

Совсем недавно был открыт ген, который отвечает за очень редкий синдром, куда тоже включена аниридия. Это ген ITPR1 , который является причиной Гиллеспи синдрома( мозжечковая атаксия, аниридия, задержка развития) .

Мы знаем, что мутации гена РАХ6 влияют и на функционирование мозга, но в подавляющем большинстве случаев происходит компенсация самими пациентами с аниридией возможных проблем. Как правило, дети с аниридией успешны в школе и в своей дальнейшей жизни. Но, у таких детей могут быть  нарушения, связанные  со  сном, а также сенсорные проблемы (об этом мы говорили на предыдущих конференциях). 

Также мы знаем, что РАХ6 оказывает влияние на работу поджелудочной железы, что , в свою очередь, может быть причиной гормональных нарушений и нарушений обмена веществ.

На сегодняшний день в базе данных зафиксировано 952 различных видов мутаций  гена РАХ6, 90% из которых связаны с преждевременным усечением белка. 

В конце своего выступления профессор призвала генетиков всех стран объединяться для создания общей научной базы, для открытия новых генов, связанных с аниридией.

 

  

6) Hanno Bolz , заместитель директора Центра Генетики Человека  Германии выступил с докладом "Генетика Врожденной Аниридии". В своем докладе он отметил, что мутации в гене РАХ6  являются основной причиной  несиндромальной (изолированной) аниридии  с аутосомно-доминатным наследованием и семейной аниридии. Комбинированные делеции РАХ6 и гена WT1 являются причиной включения аниридии в WAGR синдром , где имеется высокий риск нефробластомы. В связи с вышеперечисленным, для оценки риска рецидива и раннего выявления детей с WAGR синдромом, одним из главных этапов в постановке диагноза пациенту с аниридией является его генетическое тестирование. Кроме того, выработка оптимальной тактики лечения для аниридийных больных требует максимально тесного сотрудничества офтальмологов и медицинских генетиков. 

         

7) Васильевой Татьяной Алексеевной  (ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, лаборатория генетической эпидемиологии и функциональной геномики) был представлен доклад «Спектр мутаций в гене PAX6 в группе пациентов с врожденной аниридией из России и функциональный анализ интронных вариантов последовательности» . В докладе были представлены результаты двухгодичной работы  сотрудников МГНЦ -офтальмологов, молекулярных генетиков — анализ клинических и молекулярно-генетических особенностей  аниридии у 117 пациентов с врожденной аниридией и WAGR синдромом в России. Татьяна Алексеевна отметила, что для российских пациентов характерны:

1) комплексная патология органа зрения в виде варьирующих изменений радужки (врожденное полное или частичное отсутствие радужки, выраженная гипоплазия или ее дисплазия),

2)наличие врожденных катаракт,

3) наличие  гипоплазии макулярной области,

4) наличие дисплазии или гипоплазии дисков зрительных нервов,

5)наличие кераптопатии,

6)наличие глаукомы.

Кроме этого, отмечена сопутствующая патологии других органов и систем. При анализе спектра мутаций в гене PAX6 отмечается значительная доля хромосомных микроделеций региона 11q13. Впервые у пациентов в врожденной аниридией функционально подтверждено влияние на процесс нормального сплайсинга идентифицированных интронных вариантов последовательности гена PAX6, расположенных за пределами канонических сайтов сплайсинга. Таким образом, с помощью молекулярно-генетических методов — секвенирования по Сэнгеру и MLPA — и последующего функционального анализа глубоких интронных вариантов гена PAX6, патологическая мутация была найдена у 97% пациентов. Такой процент обнаружения мутаций в этиологически разнородной группе пациентов с аниридией указывает на точную верификацию клинико-генетического диагноза.

    

 

После выступления генетиков состоялось официальное открытие конференции

8)С приветственным словом выступила президент Немецкой Ассоциации помощи больным аниридией и WAGR синдромом Denice Toews-Hennig.

Свое выступление она начала с вопроса: "Зачем я это делаю?",- спросите вы. "Зачем я помогаю пациентам с аниридией в Германии? Трачу на это свое личное время и силы?... Из любви, потому что любовь в каждом из нас - это что-то такое особенное и уникальное, что позволяет нам делать важное и  великое, позволяет нам делать даже те вещи, о которых мы раньше думали, что они невозможны. Любовь объединяет людей и дает им чувство, что они не одиноки. Для меня крайне важно, чтобы донести  это чувство до наших  пациентов, чтобы они почувствовали себя защищенными настолько, насколько это возможно в данной ситуации, чтобы они знали, что  мы понимаем их и готовы протянуть руку помощи.

Примеры из жизни  наших детей показывают нам каждый день, что они могут и должны жить  достойной жизнью, даже с таким заболеванием, как это. Мы должны сделать все возможное, чтобы их  будущее могло бы  быть столь же беззаботно и успешно, как и их детство. Поэтому мы боремся за качественное лечение для них, за сохранение им зрения, за улучшение качества их повседневной жизни , за  предотвращение неправильных процедур и неверных хирургических операций для таких пациентов. Необходимо, чтобы врачи объединялись  друг с другом на  национальном  и международном уровнях, обменивались опытом  в области научных исследований. Каждый  из здесь присутствующих сегодня по-своему вносит  вклад в наше общее дело, но наша главная  цель состоит в том, что активизировать с помощью пациентских организаций  исследования в области аниридии, объединить  врачей и ученых , собрать всех пациентов вместе в единую дружную семью!

Необходимо, чтобы врачи прислушивались к пациентским организациям. Это не стыдно, когда врач спрашивает у пациента контакты специалиста-эксперта в области аниридии, если он хочет проконсультироваться у него, чтобы выстроить правильную тактику лечения. Никто и не ожидает, что все врачи-офтальмологи на местах должны быть экспертами, но они должны стремиться учиться, а мы можем помочь им в этом.  Зажечь огонь в молодых врачах,  интерес и желание работать с такими редкими пациентами, учиться у экспертов, посещать конференции по аниридии - это должно быть нашей общей целью ради наших детей.

Я рада, что сегодня здесь так много детских офтальмологов, хирургов, генетиков, молекулярных биологов, пациентов из разных стран. Мы очень благодарны , что вы  решили принять участие в Третьей Европейской конференции по аниридии.  Самые большая наша  благодарность доктору  Барбаре Кесманн, главе Немецкого Аниридийного Центра за все, что она  сделала для нас и делает ежедневно.Я не перестаю верить, что то, что мы делали, делаем  и будем делать все вместе  позволит сохранить глаза абсолютно всем детям с аниридией. Ни один ребенок не должен ослепнуть, мы будем все делать ради этого!

   

 

9)Далее с приветственным словом выступил Asbjorn Akerlie, президент "Аниридия Европа" 2014-2016 г.г. Он отметил, что это уже третья по счету конференция, проводимая Ассоциацией европейских аниридийных общественных организаций  "Аниридия Европа" . Первая состоялась в Осло в июне 2012 года, вторая в Венеции в сентябре 2014 года. "Мы надеемся,- отметил президент ассоциации, что данная конференция будет хорошим продолжением начатой в Осло традиции проводить данные конференции на достойном научном уровне".

 

10)Слова напутствия выступающим сказала глава Немецкого Аниридийного Центра профессор Барбара Кесманн-Келлнер

Она поприветствовала всех собравшихся, отметила главную особенность данной конференции - большую секцию, специально выделенную для докладов по WAGR синдрому. Выступающие из разных уголков земного шара (Америки, Канады, Южной Кореи, России, Норвегии, Англии, Франции, Германии представят 35 докладов  и презентаций. Профессор пожелала всем хорошего общения и плодотворной работы в рамках конференции ! 

11)Мэр города Дьюсбург Manfred Osenger поприветствовал собравшихся от лица мэрии города. 

 

Следующая часть конференции "Исследования  в области клеточной биологии" была посвящена докладам ученых - молекулярных биологов.

12)Cheryl Y Gregory-Evans  из Университета Британской Колумбии (г. Ванкувер, Канада ) выступила с докладом "Последние данные в RNA терапии при аниридии", в котором представила информацию о разработке новых молекулярных методов лечения в ее лаборатории совместно с доктором Nauf Sannan.

"Хотя для лечения врожденной анридии сейчас предлагается целый ряд  подходов и методик, таких как  трансплантация стволовых клеток или генная терапия, однако до сих пор применение данных методов в клинических условиях все еще слишком проблематично",-отметила доктор Шерил.

Метод РНК терапии является новым и привлекательным вариантом, поскольку позволяет  избежать проблем, возникающих при  применении стандартных методов генной терапии, а именно слабость контроля экспрессии и вероятность повреждения генома.

Используя этот подход, они применили  метод РНК нонсенс супрессорной терапии к лечению различных врожденных глазных патологий, в том числе и аниридии.

В отношении не нонсенс мутаций авторами разработана SMaRT технология, использующая присущий клетке механизм опосредованного сплайсосомой РНК транссплайсинга и позволяющая замещать поврежденную молекулу мРНК на искусственно созданную.

"РНК транссплайсинг модуль состоит из (i) связывающего домена, который комплементарен 150 нуклеотидам интрона 1 пре-мРНК мышиного гена Pax6, (ii) последовательности интрона 1, содержащей точку ветвления, полипиримидиновый тракт, 3’ акцепторный сайт сплайсинга, и (iii) последовательности, соответствующей экзонам кДНК Pax6 без мутаций и FLAG tag, Все последовательности клонируются в вектор для экспрессии. Эффективность каждого модуля тестируется в клетках COS-7, экспрессирующих мутантную последовательность гена. Первые результаты испытания данной технологии на клеточной культуре показали, что для повышения эффективности необходимо блокировать преобладающий в клетке в нормальных условиях процесса цис-сплайсинга с помощью дополнительных олигонуклеотидов".(перевод  Васильевой Т.А.) 

Что касается разработанного ранее метода START терапии для нонсенс мутаций , то сейчас идет второй этап данного исследования (в Канаде,г.Ванкувер под руководством доктора Kevin Gregory-Evans и США, штат Виржиния под руководством доктора Piter Netland ), в который включены 36 детей старше 2-х лет весом более 12 кг, со зрением хуже, чем 0.2. Дети принимают 10мг препарата утром, 10 мг в полдень и 20 мг препарата вечером орально. 1/3 пациентов в течение года принимают плацебо, затем им дается в течение года препарат. Фиксируются следующие показатели: острота зрения (ETDRS), изменения в глазу, изменения в роговице (включая фото), цитология и  уровень белка гена РАХ6. На третьем этапе исследование будет проводиться в Европе с включением в эксперимент детей старше 5 лет. 

     

13) Профессор James D. Lauderdale ,Ph.D. из университета штата Gergia, факультета клеточной биологии, член научного комитета Международного Фонда Аниридии, уже 20 лет занимается изучением гена РАХ6 и его мутаций при аниридии. Он выступил с докладом Увеличение числа продуцирующих тиреотропный гормон клеток гипофиза у мышей с гаплонедостаточностью функции PAX6". Этот доклад о взаимосвязи гена РАХ6 и работы щитовидной железы. Слушателям  были представлены результаты  исследований его научной группы ( Anastasia Bobilev, Kenji Jonson, Khan Hehmatyar)  в этой области.

Профессор отметил, что глазные проявления аниридии на сегодяшний день довольно хорошо изучены. Но аниридия - это не только глазное заболевание , это синдром. Сейчас все более глубокие исследования ученые ведут в области связи гена РАХ6 и мозга, а также эндокринной системы. Недавние исследования показали, что пациенты с аниридией имеют высокую склонность к ожирению, бесплодию, у них может быть поликистоз яичников, сахарный диабет, тяжелые аллергические проявления(экзема) , нарушения в восприятии запахов и звуков. Так, установлено, что в шумной комнате пациенту с аниридией гораздо сложнее сосредотачиваться, чтобы воспринимать информацию. чем обычному человеку. Кроме того, обнаружены нарушения , связанные со сном ( проблемы с пробуждением, апноэ ). Помимо всего выше перечисленного, проблемы с зубами выявлены у 35% пациентов с аниридией, небольшая задержка развития у 17%, у 13% проблемы со скелетом и наращиванием мышечной массы, астма обнаружена у 12% пациентов, депрессивные состояния у 12%, бесплодие у 11%, заболевания желчного пузыря у 8%, гипертония у 8%, сахарный диабет у 7%, гипосмия у 5%, панкреатит у 1 % пациентов с аниридией.

Научная группа профессора Лаудерделя в течение нескольких последних лет занималась изучением  связи гена РАХ6 и эндокринной системы. В ходе проведенных исследований учеными было обнаружено, что у новорожденных мышат с фенотипом малых глаз (модель врожденной аниридии человека) снижение уровня экспрессии рax6 приводит к сокращению числа клеток гипофиза, продуцирующих гормон роста и увеличению числа клеток, продуцирующих тиреотропный гормон. Повышенная выработка тиреотропного гормона остается у мышей и во взрослом состоянии.  Авторы показали также, что увеличение тиреотропного гормона гипофиза у мышей с гаплонедостаточностью рах6 ведет к повышению выработки тироксина щитовидной железой, тогда как трииодотиронин остается на неизменном уровне. Исследование подтверждает роль Pax6 в развитии эндокринной системы и предлагает новое направление в изучении эндокринных нарушений у пациентов с аниридией.

 

   

14) Ursula Schlotzer-Schrehardt  из департамента офтальмологии университета Фридриха-Александра Эрланген , Нюренберг, Германия выступила с презентацией  "Молекулярная анатомия ниши лимбальных стволовых клеток". Она отметила, что обслуживание и процесс регенерации эпителия роговицы зависит от  унипотентных клеток в склере роговицы , работа которых регулируется как и внешними факторами, так и особенностями их собственной ниши стволовых клеток. В докладе  был сделан обзор медицинских подходов для регенерации роговицы, в частности использования трансплантации лимбальных стволовых клеток.  

     

 

Следующий блок конференции был посвящен Экспериментальной офтальмологии.

15) Доктор Tor Paaske Utheim, MD, PhD  из департамента медицинской биохимии  , университетского госпиталя г.Осло, Норвегия, член научного комитета "Аниридия Европа"  выступил с докладом "Дефицит лимбальных стволовых клеток (LSCD)".

Доктор отметил, что роговица имеет очень важное значение для нормального зрения человека. Любое повреждение роговицы или ее постепенное разрушение в связи с заболеванием, таким как аниридия, может привести к недостаточности (дефициту) ее лимбальных клеток. Все это может привести в дальнейшем к сильным болям и , в последствии,  к слепоте. Недостаток лимбальных стволовых клеток при аниридии очень распространенное явление . В настоящее время существует несколько подходов к лечению недостаточности  лимбальных стволовых клеток. Больше всего операций по трансплантации стволовых клеток проводится в Индии и Японии. Стволовые клетки в наше время культивируют из клеток, полученных с эпителия внутренней поверхности щеки, из волосяной луковицы, расположенной на коже и т.д. В мире запрещено использовать эмбрионы для получения стволовых клеток. На рынке стволовых клеток сегодня  присутствует 10 различных видовстволовых клеток,  культивированных 10 различными способами.  

      

 

16)Доктор Oygunn Aass Utheim из Департамента офтальмологии  университетского госпиталя г.Осло ( Норвегия)  выступила с презентацией "Культивирование и транспортировка эпителиальных клеток для их будущей трансплантации".

Доктор отметила, что аниридия является одним из многих глазных заболеваний, которое может привести к дефициту лимбальных стволовых клеток. Поврежденный эпителий роговицы не может восстанавливаться из-за отсутствия эпителиальных стволовых клеток. Пересадка стволовых клеток пациентам с аниридией очень трудоемкий и сложный процесс. Во-первых, клиника должна быть оснащена передовым лабораторным оборудованием, иметь опыт культивирования клеток. Во-вторых, есть большой риск переноса вредных микроорганизмов из культивированных клеток в глазную поверхность, что может быть чрезвычайно опасно для аниридийного глаза.  Исследовательская группа доктора Oygunn разработала способ хранения и транспортировки готовых стволовых клеток. Таким образом, в клинику ,при использовании таких  методов транспортировки и хранения , будут попадать жизнеспособные, свободные от вредных микроорганизмов,  готовые к пересадке стволовые клетки. Все это сделает данную операцию более успешной и позволит использовать данный метод более часто в различных офтальмологических клиниках.

 

17) Neil Lagali в своем докладе представил результат научной работы исследователей  их трех  научных институтов:  из института клинической и экспериментальной медицины, отдела офтальмологии, университета г.Линкопинг , Швеция ( Neil Lagali, Ulla Eden, Per Fagerholm) ; из офтальмологического департамента школы медицины медицинского университета Силезии, города Катовисе, Польша ( Bogumil Wowra, Edward Wylegala); из департамента офтальмологии , университета города Осло, Норвегия ( Tor Paaske Utheim) . Он выступил с докладом   "Представления о деградации ниши стволовых клеток в условиях прогрессирования  аниридийной кератопатии в нескольких пациентских группах". 

Ученые изучали морфологию ниши лимбальных стволовых клеток эпителия роговицы во время прогрессирования кератопатии у групп пациентов из Швеции, Польши и Норвегии. В общей сложности было обследовано более 80 пациентов. Ученый отметил, что присутствие ниши стволовых лимбальных клеток в эпителии роговицы коррелирует со стадией кератопатии. Хотя в некоторых случаях ниша лимбальных стволовых клеток отсутствовала уже на самых ранних стадиях кератопатии. Ученые наблюдали кератопатию на всех 4 ее стадиях. И если на первой стадии кератопатии ниша лимбальных стволовых клеток у пациентов в большинстве случаев присутствует, то на 2, 3 и 4 стадиях ее практически нет. Именно поэтому операции по имплантации стволовых клеток на 2,3, и 4 стадиях кератопатии у пациентов с аниридией не совсем успешны. Вывод:понимание фенотипических изменений, происходящих в эпителии роговицы ниши стволовых клеток  может помочь в выяснении причин прогрессирования кератопатии у пациентов с аниридией и  в принятии решений о сроках проведения операций по имплантации стволовых клеток.

     

18)Che J Connon представил результаты научных исследований ученых из нескольких британских университетов: из факультета медицинских наук, универститета города Ньюкасэл ( Che J Connon, Ricardo M Gouvera); из факультета химии, университета чтения (Ian W Hamley) и из кафедры фотоники Имперского колледжа в Лондоне ( Guillamaume Lepert , Carl Paterson). Он выступил с докладом "Роль стромальной ригидности в поддержании эрителиального фенотипа : значение для роговичной биоинженерии".

Ученые выдвинули гипотезу и доказали, что биохимические свойства роговичной поверхности непосредственно под роговичным эпителием играют фундаментальную роль в гомеостазе тканей , т.е.балансе между  миграцией эпителиальных клеток, дифференциацией, пролиферацией и шелушением. 

   

    

19) Neil Lagali из Шведского института экспериментальной медицины города Линкопинг и Claus Curiefen из Германии (  департамент офтальмологии универститета города Кельн)  выступили  с совместной  презентацией "Настоящее и будущее европейских исследований редких  комплексных заболеваний глаз ( в том числе ,Аниридии)." Ученые объяснили необходимость общеевропейской совместной работы над проблемами редких глазных заболеваний, важность поддержки научно-исследовательских проэктов во всех европейских странах. Они обсудили опыт ,возможности и механизмы, которые могут быть использованы  для создания общеевропейских научно-исследовательских работ. Несомненно, объединение усилий ученых всех европейских стран позволят более глубоко изучить механизмы такого заболевания, как аниридия, а также  активно разрабатывать новые методы его лечения. 

  

20) Доктор  Lorenz Latta из отделения офтальмологии университета Саарленд ( Германия , г.Хрмбург)  представил результат совместной работы докторов этой клиники ( Barbara Kesmann-Kellner, Tanja stashon, Arne Vienstenz, Berthold Seitz) и доктора Nora Szentmary из университетской клиники города Будапешт( Венгрия),   выступив с презентацией "Исследования аниридии в клинических условиях. Возможности и недостатки в иследовательском процессе".

В своем докладе он отметил, что большинство исследований в области аниридии было проведено на  животных." Мы работаем в клинических условиях, с людьми,  и имеем совсем другие условия и требования к проведению каких-либо научных исследований. Для того, чтобы более глубоко понимать роль гена РАХ6  в формировании и развитии различных тканей глаза человека, а особенно в формировании лимбальных клеток эпителия, мы начали изучать экспрессию гена РАХ6 в различных тканях глаза человека", - отметил докладчик. Таким образом, члены исследовательской группы  попытались проанализировать экспрессию гена PAX6 в тканях у людей. Такой переход изучения аниридии от животной модели к человеку позволит в будущем объяснить разную клиническую картину и вариабельность фенотипа у разных пациентов разными патогенными механизмами. Существующие в настоящее время методики не позволяют сравнивать изменения уровней транскриптов у разных людей. Транскрипты PAX6 обнаружены у здоровых доноров в клетках роговицы, конъюнктивы, в клеточной культуре лимбальных эпителиальных клеток, а также в слизистой полости рта.

     

 

Следующий блок конференции был посвящен вопросам клинической офтальмологии,в частности хирургии роговицы

21)Доктор Gerd Geerling из университетского госпиталя города Дюссельдорф ( Германия) представил доклад на тему: " Средства диагностики заболеваний роговицы". 

Доктор отметил, что синдром сухого глаза может быть первым признаком начала кератопатии. Поэтому очень важно измерять количество влаги на глазной поверхности. Кроме того,  у аниридийных пациентов слеза имеет совсем другой химический состав и , соответственно, даже она может быть причиной начала кератопатии у пациентов с аниридией. Большой сложностью для пациентов с аниридией является так же и то, что стволовые лимбальные клетки у них перестают вырабатываться на определенном этапе ( недостаточность лимбальных стволовых клеток). Учитывая все это, мы должны сделать вывод о важности профилактики  и лечения  роговицы у таких пациентов на 1 стадии кератопатии и даже до ее начала. Задача- остановить прогрессирование кератопатии, не допустить ее перетекание во 2,3,4 стадии. Для этого мы можем использовать увлажняющие капли, гели и  мази на основе декспантенола.

  

22) Доктор Claus Cursiefen из отделения офтальмологии университета города Кельн, Германия, выступил с докладом "Бостоновский кератопротез - опыт установки на последней стадии кератопатии".

  Бостоновский кератопротез иногда является единственно возможным решением  для пациентов  на последней стадии кератопатии. С сентября 2013 по май 2015 года докторами офтальмологического отделения Кельнского университета было прооперировано 13 глаз с установкой Бостоновского кератопротеза. Возраст пациентов был от 26 до 92 лет, 6 мужчин и 6 женщин. У всех пациентов была последняя, 4 стадия кератопатии с плотным помутнением роговицы и сильной васкуляризацией, острота зрения была сильно снижена ( у большинства пациентов осталась лишь реакция на свет). В результате установки Бостоновского кератопротеза в 6 глазах не было существенных послеоперационных осложнений, тогда как в 7 глазах потребовалось дополнительное хирургическое лечение. Значительное улучшение зрения наблюдалось в 85% . Таким образом, установка Бостоновского кератопротеза является очень рискованной операцией, но она необходима тогда, когда другие методы лечения уже использованы быть не могут.

23)Prof. Berthold Seitz - директор офтальмологического отделения университетской клиники г. Хомбург (Саарленд), ведущий роговичный хирург Германского Аниридийного Центра, выступил с докладом "EXCIМER-PTK и кератопластика при врожденной аниридии".

Консервативное лечение аниридии при ААК( ассоциированная с аниридией кератопатия) на ранних стадиях ААК включает в себя увлажняющие гели и мази с гиалуроновой кислотой и  декспантенолом . Обязательно, чобы они были без консервантов. Также это может быть использование специальных сывороток (Autologous) . На 3-4 стадии ААК можно использовать пересадку роговицы.  В случае значительного снижения зрения на последних стадиях ААК используется установка Бостоновского кератопротеза.

И пересадка роговицы, и установка Бостоновского кератопротеза могут иметь очень много осложнений и остаются очень сложными, серьезными операциями. На заживление уходит обычно до 9 месяцев, даже если операция прошла успешно, без осложнений. Никогда нельзя делать пересадку роговицы, если пациент страдает глаукомой.

Доктор показал слайды с его успешной работой, когда пересадка была сделана 1.5 годовалой девочке с аниридией на 4 стадией ААК, а также пожилой женщине с таким же диагнозом. "Пересадка роговицы- больше, чем искусство и наука!"- сказал доктор.

В заключение доктор отметил: " В хирургии аниридии мы стараемся избегать по-возможности любые операции. Делаем их только серьезно взвесив все аргументы. Еще 10 лет назад в офтальмологии по незнанию особенностей заболевания пациентам с врожденной аниридией ставили искусственные радужки. К счастью, сейчас все современные доктора понимают бесполезность и нецелесообразность этих операций и отказались от них. Будущее - за генетикой, а мы, офтальмологи, должны сохранять аниридийные глаза и стараться сохранить зрение таким пациентам до лучших времен, когда болезнь будет побеждена".

      

 

Следующий блок докладов был посвящен неврологии, аспектам слабовидения и качества жизни при аниридии.

24) Доктор Irene Gottlob, MD, FRCOphth из университета Leicester, факультет научной медицины и биологии ( Великобритания) выступила с докладом "Фовеальная морфология. РАХ6 и развитие зрения при гипоплазии макулы."

Доктор отметила, что отсутствие радужной оболочки у пациентов с РАХ6 синдромом ( аниридией) является лишь внешним проявлением аниридии. Другими важными проявлениями ее являются нистагм и гипоплазия макулы. Большинство пациентов с РАХ6 мутацией имеют 1-3 уровни гипоплазии макулы. Обычно  сетчатка активно развивается у ребенка после его рождения. Исследовательская группа Ирэны Коттлоб сравнила процесс развития сетчатки в обычном глазу и в глазу с гипоплазией макулы. У детей с гипоплазией макулы после рождения сетчатка тоже продолжала развиваться . Это говорит о том, что введение административной терапии в младенчестве и в детстве может помочь в процессе развития сетчатки и оптимизировать развитие зрения ребенка. 

    

25)Тифлопедагог Nhung Nguyen  из реабилитационной клиники для слабовидящих , Офтальмологического Центра при университете г.Тюбинген (Германия)  выступила с докладом " Работа с аниридийными пациентами , как со слабовидящими пациентами: возможности и трудности".

В связи с тем, что аниридия сопровождается дистрофией роговицы, глаукомой, катарактой, гипоплазией макулы, недоразвитием зрительного нерва, то она вызывает серьезное и прогрессирующее нарушение зрения вплоть до полной слепоты. 

Что мы можем сделать:

- Мы должны защитить глаза ребенка от бликов. Источник света должен быть холодный, освещение без бликов.

- Текстовый материал должен быть увеличенного размера ( книги, учебники и пособия с крупным, четком шрифтом).

-Обучать ребенка с раннего возраста пользоваться как элементарными лупами с подсветкой, так и серьезными электоронными видеоувеличителями, телескопическими очками, очками-лупами. Очень полезны портативные видеоучеличители, которыми ребенок мог бы пользоваться как в школе, так и дома. 

- Пациенты с сильно сниженным зрением или слепые должны получать уроки мобильности, которые помогут им ориентироваться в окружающей обстановке, путешествовать, вести хозяйство.

- Офтальмологи, зная о прогрессировании и тяжести заболевания, должны с самого начала рекомендовать семье помощь тифлопедагога.

Наша цель - предоставить пациентам с аниридией возможность быть независимыми и  успешными членами общества, которые смогут вести безопасную и продуктивную жизнь.

 

26)Prof. Barbara Kesmann-Kellner - глава Германского Аниридийного Центра  и глава Научного Комитета "Аниридия Европа" выступила с докладом " Спектр  проблем со зрением  у пациентов с аниридией".

"С начала 2016 года наш Аниридийный центр ведет официальный регистр пациентов с аниридией в Германии. Мы сотрудничаем со всеми клиниками и офтальмологическими отделениями Германии,"-начала доктор Барбара. Все аниридийные пациенты в Аниридийном  центре заполняют опросник , где описывают их глазные проблемы, а также образ жизни, связанный с аниридией. Кроме того, сейчас  в Аниридийном  Центре начались испытания новых глазных капель для лечения роговицы. Результаты исследования пока не готовы. Ответы из анкет пациентов помогают докторам более индивидуально подходить к каждому пациенту, а также глубже изучить общие важные закономерности. Отличительной особенностью ответов пациентов  явилось то, что абсолютно все взрослые пациенты не считают серьезной проблемой отсутствие радужной оболочки. Их жалобы связаны , в основном, с глаукомой, кератопатией разной степени тяжести и катарактой.

      

27) Rosa Sancjes de Vega - вновь избранный на Генеральной Ассамблее президент "Аниридия Европа" сроком на 2016-2018 г.г. выступила с речью о том, как она, рожденная с аниридией , живет активной и полноценной жизнью, какие трудности ей приходится преодолевать в повседневной жизни и как она с ними справляется.

"Проблемы и трудности у пациента с аниридией могут быть везде,- начала Роза,- в домашних условиях (уборка, приготовление пищи, чтение корреспонденции), при нахождении на открытом воздухе ( мы можем не видеть бордюры и другие препятствия, стеклянные двери, нам трудно использовать общественный транспорт, читать условные обозначения на дороге и в общественных местах).

Нам необходимо постоянно носить солнцезащитные очки с высокой степенью затемнения из-за сильного дискомфорта при нахождении на солнце.

В школе у детей тоже проблемы : они не видят с доски, не видят мелкий шрифт. Не видят ни далеко, ни близко. Это ужасно? И да, и нет.

Эти дети вырастают и им нужно найти работу. Нужно найти такого работодателя, который готов, учитывая заболевание, дать им соответствующие условия работы и  кое-какие приспособления. Он должен быть готов к внезапным "отлучкам " пациента в периоды операций  и прочее... Это ужасно? И да, и нет.

Дети вырастают в юношей и девушек и  влюбляются, хотят иметь семью. Есть ли проблемы в создании дружеских и романтических взаимоотношений? Да, есть. Это ужасно? И да, и нет.

Мы не можем (многие из нас) ходить в кинотеатр, заниматься некоторыми видами спорта. Это ужасно? О, да))

Если вы считаете, что это ужасно, это и будет ужасно. Если вы не сдаетесь, работаете ежедневно над собой ( а иногда и над окружающими), стремитесь к цели, собрав всю волю в кулак, это может быть совсем не так ужасно. Трудно, да...  Но  болезнь уже есть и с ней нужно жить, а еще лучше жить счастливо!"

28) Kaitie Atkinson президент Британской Ассоциации помощи пациентам с аниридией начала свое выступление со слов :"Я успешный человек. Все пациенты с аниридией имеют шанс быть успешными и состоявшимися в жизни людьми, но им приходится преодолевать много барьеров и препятствий на своем жизненном пути, чтобы достичь того, что они запланировали, чтобы жить полноценной жизнью, как обычные люди. Проблемы могут быть в школе, на работе, с поиском адекватной медицинской помощи у доктора, разбирающегося в заболевании. Все это, несомненно, ведет к психологическим проблемам и постоянным стрессовым состояниям, которые, в свою очередь, затрагивают семью пациента и его ближнее окружение."

29) Joeri Van den Bosch - 34-летний пациент с аниридией из Бельгии поделился своим жизненным опытом, связанным с аниридией. "Когда я родился,- начал Джоери,- не было знающих докторов, не было пациентских организаций, как сейчас, не было специалистов по слабовидению.  Я перенес 8 операций , из них 5 по пересадке роговицы... Из-за затуманенного и мутного взгляда меня всегда останавливает полиция и проверяет на употребление наркотиков или алкоголя. Это смешно? Наверное. Я теряю зрение, это очень больно осознавать, что ты теряешь зрение... Но у меня есть любимая девушка, она поддерживает меня всегда и во всем. Я несчастлив? Нет, я счастлив и я уверен , что маленьким пациентам с аниридией удастся избежать многое из того, что пришлось пережить мне и моему поколению. Я рад, что у пациентов с аниридией во многих странах есть сейчас  собственные организации и центры, которые их поддерживают, которые сотрудничают с докторами, ищут деньги на финансирование новых исследовательских проектов для лечения аниридии. Я верю в светлое будущее аниридийных детей, удачи им и их родителям!"

 

           

 

Третий день кнференции начался с большой секции, посвященной WAGR синдрому.

30) Открыла секцию медицинский консультант Международной ассоциации WAGR синдрома Kelly Trout.  ЕЕ презентация была посвящена WAGR синдрому и описанию основных направлений работы Международной WAGR синдром Ассоцтиации.

Келли начала свое выступление с того, что отметила. что в этой презентации она не только хочет поделиться самой новой информацией, касающейся WAGR синдрома, но и показать слушателям будущее этих пациентов. 

WAGR синдром является очень редким заболеванием.  Таких пациентов рождается 1 : 1.000.000 . Аббревиатура  WAGR  расшифровывается по основным симптомам расстройства :

-Wilms tumor (опухоль Вильмса).
Около пятидесяти процентов пациентов с WAGR имеют опухоль Вильмса (рак почки). На первой стадии опухоль Вильмса , как правило, протекает бессимптомно.  Далее у ребенка может появиться кровь в моче, потеря аппетита, потеря веса, слабость, лихорадка.

 Чаще всего опухоль Вильмса у детей с WAGR синдромом появляется к 17-28 месяцам.  В целом, большинство случаев опухоли Вильмса у детей с синдромом WAGR диагностируется к 3 годам. Есть также редкие случаи возникновения опухоли Вильмса у пациентов с WAGR в возрасте до 28 лет. По этой причине некоторые виды обследований должны продолжаться всю жизнь. Например,  ультразвуковое исследование рекомендуется делать каждые 6-12 месяцев и взрослым, и детям после 8 лет (до 8 лет - каждые 3 месяца) с диагностированным синдромом  WAGR.

WAGR это:

-Aniridia ( Aниридия) 

-Genitourina  problems (патология мочеполовой системы).  У мальчиков могут быть аномалии яичек и мочеполового канала. У девочек - аномалии в развитии яичников, маточных труб и влагалища. Не исключено развитие  рака яичников . WAGR пациенты должны регулярно обследовать содержание белка в моче и делать УЗИ мочеполовой системы.

-mental Retardation (умственная отсталость).
WAGR пациенты часто, но не всегда, могут иметь задержки в умственном развитии из-за нарушения процессов доставки информации в мозг и ее обработки.

Кроме того,недавно ученые определили еще 2 заболевания, которые могут быть включены в синдром WAGR, но не входят в его аббревиатуру:

-Хроническая почечная недостаточность.  Дети с синдромом WAGR на 40 % подвержены хронической почечной недостаточности , как правило, возникающей  в подростковом возрасте.

- Панкреатит ( воспаление поджелудочной железы ).

Учеными Национального Института Здоровья велось наблюдение 20 пациентов с синдромом WAGR, возрасте от  2 до 39 лет с 2006 года. В ходе данных исследований было выявлено, что :

-У 5 пациентов совсем не наблюдалось проблем с умственным и общим психичесим развитием

-По сравнению с обычными пациентами с мутацией в гене PAX6, у больных с синдромом WAGR могут быть:

  • ранние хтрургические вмешательства в юном возрасте
  • частое (постоянное) офтальмологическое обследование под наркозом ( из-за неспособности пациента к сотрудничеству)
  • пациенты имеют более высокую выраженность роговичных осложнений, глаукомы, аномалий рефракции

-3 больных было выявлено с патологической миопией  и отслойкой сетчатки в одном или обоих глазах

Келли отметила, что WAGR синдром это больше, чем W-A-G-R

Так, могут совсем отсутствовать  классические  признаки WAGR синдрома, но   это  не исключает диагноз. Поэтому  требуется обязательное генетическое тестирование для всех пациентов с аниридией.

-Генитальные аномалии чаще встречаются у мальчиков, но могут быть и у девочек.  Особенность в том, что все они являются внутренними (яичники, влагалище, матка) и поэтому они могут быть недиагностированными.

-Нарушения слуха и процесса обработки слуховой инфрмации наблюдаются в  92%случаев, потеря слуха в 5% случаев;

арушенная восприятия боли в 50% случаев;

-У  60% пациентов в возрасте старше 12 лет выявлена почечная недостаточность;

-Нарушение передачи сигналов мозг в 50% случаев;

-Гипоплазия пинеальной железы (шишковидного тела) ;

-Апноэ; 

-Проблемы с сердечной деятельностью;

-Проблемы с наращиванием мышечной массы;

-аутизм и другие поведенческие проблемы;

-Проблемы с метаболизмом;

-Проблемы с психикой. Некоторые лекарства, выписываемые для контроля поведения пациента вредны при глаукоме. Это нужно учитывать.

Также Келли отметила, что детей с WAGR очень важно с самого раннего детства обучать языку жестов, это , в дальнейшем, поможет развить речь. Нужно учитывать, что из-за нарушения передачи сигнала в мозг, могут быть проблемы с когнитивным развитием и общей адаптацией ребенка. 

Внимание!!! Препарат пропофол (препарат обычно используется для общей анестезии) следует использовать с большой осторожностью, так как при высоком уровне холестерина у пациента он может вызвать  приступ острого панкреатита.

Международная Ассоциация WAGR синдрома совместно с Нициональным Институтом Здоровья разработала клиническое рекомендации  (Гайд Лайнс) по WAGR синдрому . Келли любезно предоставила нашей организации  все материалы. Теперь вы можете увидеть их на нашем сайте на русском языке http://www.aniridia.ru/wagr-syndrome

Национальным институтом Здоровья (США) ведется регистр этих пациентов со всего мира. Это очень важно для исследователей. Так как рождаемость таких пациентов 1:1.000.000, то каждый пациент для исследователей очень ценен. Поэтому Келли призвала всех докторову со всего мира объединяться в общих исследованиях и составлении единого регистра таких пациентов.

Келли отметила, что иногда WAGR синдром сочетается с синдромом Potoki-Shaffer. Это еще более редкий случай. 

Для диагностики WAGR синдрома необходимы 3 теста:

1) FISH

2)MLPA

3)Array CGH (Array Comperative Genomic Hybridization)

        

31)Разработчик Европейского протокола по нефробластоме, проф.Norbert Graf из отделения педиатрической онкологии ( гематологии) универститета Саарленд ( Германия) выступил с докладом "Опухоль Вильмса: терапия, протоколы лечения и качество жизни". 

Опухоль Вильмса является наиболее распространенным видом злокачественной опухоли почек у детей. В течение последних 40 лет произошел значительный скачок по увеличению показателей выживаемости у детей с опухолью Вильмса. Сегодня для лечения рака почек у детей во вем мире используются 2 протокола: Европейский (SIOP) и Северо-Американский (COG). И в том, и в другом случаях, составляя эти протоколы, доктора придерживаются главной цели - добиться уменьшения смертности детей, а также уменьшить интенсивность и частоту интоксикации ребенка.

Европейский протокол большое значение уделяет предоперационной терапии. Применяя химеотерапию до операции, во многих случаях докторам удается сохранить  больной орган. Выживаемость при использовании данного протокола в  90% случаев в Германии . 10% смертности приходится на запущенные случаи. На сегодняшний день в исследовательской программе ISOP зарегистрировано более 1000 пациентов.

Гены, которые связаны с появлением опухоли Вильма - это WT1, WTX, CTNNB1 и TP53. 

Нужно обратить внимание, что в 30% случаев у ребенка на начальной стадии нефробластомы не будет никаких симптомов заболевания (ни боли, ни рвоты, ни других признаков). Опухоль же за две недели увеличивается в два раза. Поэтому для пациентов с аниридией чрезвычайно важно каждые 3 месяца проводить УЗИ брюшной полости, а также обязательно сдать генетический анализ, который позволит диагностировать WAGR синдром.  

      

32) Ведущий доктор Международной Ассоциации WAGR синдрома Joan C. Han выступила с презентацией на тему "WAGR синдром : модель человеческой  BDNF (нейротрофического фактора мозга)  гаплонедостаточности".

У многих пациентов с WAGR наблюдается  гаплонедостаточность BDNF( brain-derived neurotrophic factor).  BDNF - один из наиболее активно исследуемых нейротрофинов -  веществ, стимулирующих и поддерживающих развитие нейронов)  важен для энергетического гомеостаза человека. Группа исследователей Национального института здоровья  выявила, что гаплонедостаточность (наличие одной копии гена вместо двух) для гена BDNF, который отвечает за мозговой нейротрофический фактор  влияет на формирование и развитие организма в целом, а также психическое развитие  ребенка с WAGR синдромом .

Во первых, гаплонедостаточность гена BDNF связана с начинающимся в детстве ожирением у людей с синдромом WAGR.

Во-вторых, мыши с BDNF - гаплонедостаточностью не только страдают гиперфагией (непомерно усиленное чувство голода) и ожирением, но и выказывают сниженную реакцию на термальную боль.  Группа  исследователей Национального института здоровья  выяснила, что  BDNF – гаплонедостаточность  у пациентов с синдромом  WAGR связана также со значительно  сниженным  числом ответных поведенческих реакций у пациентов с WAGR на  те травмы и виды боли, на которые реагирует большинство людей,  считая их  болезненными  (согласно оценке, сделанной на основании заполненного родителем опросника). Это  позволяет предположить, что мозговой нейротрофический фактор играет важную роль в восприятии человеком боли. 

В-третих, у мышей с BDNF – гаплонедостаточностью обнаружена недостаточная  способность к обучению, а также отклонения в социальном поведении. Группа исследователей из Национального института здоровья отметила, что у пациентов с синдромом WAGR  BDNF – гаплонедостаточность связана с 20-кратно сниженным уровнем интеллекта и 15-кратно сниженным уровнем адаптивно - поведенческих реакций  (оценка с помощью теста Vineland Adaptive Behavior Composite score)  по сравнению с теми, у кого нет гаплонедостаточности.  BDNF – гаплонедостаточность была также связана с более значительными социальными ухудшениями, в процентном соотношении  соответствующим критериям аутизма при оценке с помощью методики Autism Diagnostic Interview-Revised, что, однако,  не было подтверждено методикой  Autism Diagnostic Observation Schedule, диагностирующей  аутизм, а также клинической оценкой детских психологов.

Все эти факты подтверждают роль BDNF в развитии познавательных способностей человека.
Кроме того, при проведении МРТ мозга было выявлено недоразвитое (маленькое или слаборазвитое) мозолистое тело у 31 % пациентов с WAGR синдромом , но эти показатели никак не зависели от наличия или отсутствия у пациентов  BDNF – гаплонедостаточности. Таким образом, это  говорит о том, что для развития мозолистого тела важны и некоторые другие гены, находящиеся в области 11p хромосомы.

   

33) Проф.Barbara Kasmann-Kellner в докладе "Офтальмологические проявления у пациентов с WAGR синдромом" представила результаты  исследований пациентов с WAGR синдромом  в Германском Аниридийном Центре (соавторы  проф.Norbert Graf, проф.Arne Viestenz, док. Rhoikos Furtwangler -доктора Германского Аниридийного Центра) 

WAGR синдром очень сложное заболевание. Термин "умственная отсталость" при характеристике WAGR синдрома больше не употребляется. Мы употребляем термин " интеллектуальная недееспособность" (механизм ее хорошо объяснен в докладе американских коллег из Международной Ассоциации WAGR синдрома).

Часто дети с данным синдромом страдают ожирением в детском возрасте. Такой синдром мы называем WAGRO. И в том, и в другом случае , мы можем столкнуться с трудностями в социализации, адаптации и поведенческими проблемами.

Тяжесть заболевания зависит от включенности цепочки задетых (удаленных) генов короткого плеча 11 хромосомы. Распространенность данного синдрома от 1:500000 до 1:1000000. Приблизительно 7 из 1000 случаев  опухоли Вильмса связано с WAGR синдромом. 

Пациенты с диагностированным WAGR синдромом имеют 45-60% риск развития опухоли Вильмса. Аномалии половых органов встречаются реже и наблюдаются чаще у мальчиков, чем у девочек.Самая распространенная аномалия - опущение яичек. 

В Германском Аниридийном Центре регулярно наблюдаются 14 пациентов с WAGR синдромом, еще  6 пациентов было обследовано проф. Барбарой Касманн-Келлнер в рамках Первой Всероссийской Конференции по аниридии 2-4 июля 2015 года а Москве . Все пациенты сейчас в возрасте от 2 до 39 лет. 

Из данных 20 пациентов 5 имеют частичную интеллектуальную недееспособность , два являются студентами ВУЗов, два потеряли зрение и изучают Брайля в данное время. 

Из данных 20 пациентов 13 имели опухоль Вильмса в детском возрасте. Все 13 лечились курсами химиотерапии и хирургическими методами. 7 детей без опухоли Вильмса от 2-х до 7 лет . У одной  девочки без опухоли Вильмса в возрасте 7 лет появилось новообразование в правом глазу. Другой мальчик сейчас находится под тщательным наблюдением онкологов , так как почечная биопсия показывает предраковые поражения. 

Что касается офтальмологических проявлений, то абсолютно все пациенты с WAGR (O) имеют серьезные роговичные осложнения и  глаукому. Есть пациенты с отслоением сетчатки в одном или обоих газах. Если сравнивать пациентов с WAGR(О)  с обычными аниридийными пациентами, то нужно отметить, что серьезные офтальмологические проблемы у пациентов с WAGR (О)  начинаются в более раннем возрасте. Другой серьезной проблемой пациентов с WAGR (О)  синдромом является сложность в получении  информации и , соответственно, в ее обработке. Отсюда вытекают проблемы с адаптацией , поведением и обучением. Некоторые пациенты с WAGR (О)  имеют психологические проблемы (депрессия, синдром дефицита внимания, гиперактивность, расстройства аутического спектра, частые состояния тревоги и агрессии). В связи с выше перечисленным,  доктора, работающие с такими пациентами,  часто вынуждены применять для диагностики общий наркоз. 

   

34) Joan C. Han "Нарушения сна и гаплонедостаточность гена РАХ6"

Известно, что в большинстве случаев аниридия  вызвана  гаплонедостаточностью гена PAX6.
Также считается, что этот ген играет  роль в развитии пинеальной железы или шишковидного тела (эпифиза) - той структуры мозга, которая контролирует циркадный ритм (ритм «сон-бодрствование») и производит гормон сна мелатонин. Группа исследователей Национального института здоровья обнаружила, что пациенты с синдромом WAGR или пациенты с  изолированной (спорадической)  аниридией имели меньшие объёмы шишковидного тела, сниженную выработку мелатонина и,  как следствие, различные  нарушения сна.  Эти выводы наводят на мысль, что ген PAX6 играет важную роль в развитии и функционировании шишковидного тела.

     

 

Следующий блок крнференции был посвящен вопросам лечения , а также хирургии катаракты и глаукомы при аниридии.

35) Dominique Bremond-Gignac , MD, PhD, директор департамента офтальмологии в университетском госпитале им. Св. Виктора ( Франция, Париж) и глава Научного комитета Французской Ассоциации помощи пациентам с аниридией "Geniris"  выступила с докладом  "Катаракта у пациентов с врожденной аниридией: специальные методы лечения ".   В своем докладе она особо обратила внимание на то, что время операции по катаракте зависит от способности видеть и жить обычной жизнью. Также нужно обращать внимание на месторасположение катаракты и качество зрения вблизи. Если со зрением вблизи у пациента все в порядке, то лучше катаракту не оперировать. Также нежелательно сочетать две операции сразу (например, по катаракте и по глаукоме). Во французской ассоциации на сегодняшний момент зарегистрировано 275 пациентов с аниридией. Из них у 76  пациентов  катаракта появилась  в возрасте до 16 лет , у  6 детей она была врожденной. Во взрослом возрасте катаракта появляется у  75% пациентов. 

   

36)Детский офтальмолог Вадим Бондарь из России, клиника "Фентези" выступил с докладом "Риски имплантации искусственной радужки у пациентов с врожденной аниридией". 

Данный доклад был посвящен анализу осложнений после имплантации искусственной радужки при врожденной аниридии.  В данной презентации  впервые были подробно разобраны показания, которые обычно предлагаются для имплантации искусственной радужки пациентам с врожденной аниридией врачами-офтальмологами. Было отмечено, что операция в большинстве случаев предлагается детям, а решение принимается родителями. При этом родителям объясняется, что искусственная радужка должна снижать уровень светобоязни и улучшать косметический эффект. Однако, никто не исследовал  и не  описывал , насколько светобоязнь выражена у пациентов с врожденной аниридией и насколько косметический эффект значим для них.

В ходе опроса 49 пациентов с врожденной аниридией,доктором было установлено, что большинство пациентов с врожденной аниридией не особо беспокоятся из-за этих двух показаний.  Кроме того, факт, что у разных пациентов с аниридией  светобоязнь может быть выражена по разному,  говорит о том, что само по себе отсутствие радужки не главная  причина светобоязни.  Но именно про светобоязнь рассказывают врачи, когда оправдывают имплантацию искусственной радужки при врожденной аниридии. Третьим важным показанием для имплантации радужки рассматривается низкая острота зрения. Так ли связана острота зрения с отсутствием радужной оболочки или здесь важны другие корреляции?

Доктор отметил, что есть пациенты с врожденной аниридией, у которых хорошая острота зрения. Обычно у таких пациентов  аниридия не связана с мутацией в гене PAX 6  и при таком типе аниридии состояние центральной части сетчатки и зрительного нерва хорошее.  Острота зрения у таких пациентов - не сотые, а десятые,  как у здорового человека . Таким образом,  наличие или отсутствие  радужки - не обязательное условие для хорошей остроты зрения. С другой стороны , у подавляющего большинства пациентов с аниридией наблюдается гипоплазия макулярной области. В офтальмологии есть  изолированная гипоплазия макулы .  При этом заболевании зрительные функции  у пациентов ( при абсолютно нормальной радужке)  такие же,  как при врожденной аниридии. Это говорит о том, что решающее значение для остроты зрения у пациентов с врожденной аниридией имеет состояние макулы, зрительного нерва, но никак не отсутствие радужной оболочки.

Далее,  в своей презентации доктор  представил структуру осложнений после имплантации искусственной радужки у детей с врожденной аниридией. Это , прежде всего:

1.Вторичная глаукома - наблюдается в 52% в первый же год после операции;

2.Усиление (начало) кератопатии  - наблюдается в 47% случаев в первый же год после операции;

3.Гифема -скопление крови в передней камере глаза;

4.Увеит -воспаление сосудистой оболочки глаза;

5. Аниридийный фиброз.

Соответственно,  имплантация  искусственной  радужки,  особенно если врожденная аниридия вызвана  мутацией в гене  PAX6  или делецией 11 хромосомы, категорически не рекомендована.  .

   

37) Профессор,  заведующий кафедрой офтальмологии Школы медицины Университета штата Виржиния, руководитель научного комитета Международного Фонда Аниридии  Peter A. Netland  выступил с докладом  "Хирургическое лечение  глаукомы и катаракты  у пациентов с  врожденной аниридией".

Аниридия- это комплексное заболевание , затрагивающее организм в целом. Но, если говорить об офтальмологических характеристиках болезни, то и здесь у больного аниридией могут быть затронуты почти  все структуры глаза. Одними из самых распространенных проявлений аниридии являются глаукома и катаракта.  Самый распространенный возраст , когда катаракта обычно диагностируется в аниридийном глазу - это промежуток от 9 до 28 лет. И, хотя все мы , и пациенты , и доктора, всегда, при любой хирургии, опасаемся аниридийного фиброза,обычно операции по удалению хрусталика проходят удачно.

Глаукома у аниридийных пациентов, как правило, развивается уже в детском возрасте. Отсутствие контроля за внутриглазным давлением у пациентов с аниридией может привести к необратимой потере зрения. Среди пациентов Международного Фонда Аниридии средний возраст , когда глаукома диагностируется - это 8.5 лет. Таким образом, к 8 годам уже половина пациентов с аниридией имеют глаукому. Нужно иметь ввиду, что у многих пациентов с аниридией наблюдается утолщение роговицы. Это нужно учитывать при контроле ВГД. Конечно, часто пациенты с аниридией вынуждены прибегать к хирургическому лечению глаукомы, когда капли уже не помогают. Но не нужно забывать, что своевременный мониторинг внутриглазного давления, подбор индивидульных схем лечения могут помочь многим пациентам избежать хирургического вмешательства. В мире известно 50000 возможных комбинаций антиглаукомных капель. Давайте будем внимательны к аниридийным глазам с самого начала. Профилактика и постоянный контроль- залог здоровья аниридийных глаз! Тем не менее, при высоких показателях внуириглазного глазного давления, когда оно уже не поддается коррекции с помощью глазных капель, при аниридии оказались хорошо результативными 3 вида операций:трабекулотомия, трабекулоэкотомия и клапан Ахмеда . Новорожденным проводят гониотомию. Операции лазером для пациентов с аниридией не показаны. " Большие надежды,- отметил доктор Нетланд, - современная наука возлагает на канадских ученых, которые работают в области применения генной терапии при аниридии".

   

38)Проф.Arne Vinstenz - ведущий хирург Германского Аниридийного Центра (Саарленд, Германия). Он выступил с докладом " Хирургия  глаукомы при врожденной аниридии".

Показания к выполнению антиглаукомных операций при врожденной аниридии отличаются от таковых у пациентов, не страдающих врожденной аниридией, а именно:
-Лазерная хирургия УПК для снижения ВГД является невозможной, непоказанной при врожденной аниридии.

-Выполнение циклофотокоагуляции значительно затруднено в связи с анатомическими особенностями расположения цилиарного тела и УПК. Кроме того, для циклофотокоагуляции характерны частые послеоперационные осложнения, такие как выраженная воспалительная реакция; повреждение зонулярных связок, приводящее к последующему подвывиху хрусталика; ускорение формирования пресенильной осложненной катаракты. Таким образом, следует избегать выполнения циклофотокоагуляции.

-Трабекулотомия предпочтительней трабекулэктомии в связи с низким риском развития аниридийного фиброза (АФС)  и возможностью выполнения повторной операции при необходимости. Конечно, может быть затруднено ее техническое выполнение в связи с анатомически неправильным расположением шлеммова канала, а также наличия НЛСК и снижением визуализации.

-Использование дренажных систем (клапана Ахмеда, импланта Baervеldt). Прогнозы антиглаукомной хирургии хуже, а интра— и постоперационные риски больше.

Интраоперационные риски: повышенная склонность к кровотечениям, высокая распространенность воспалительной реакции, низкая предсказуемость хирургии;

Постоперационные риски: низкая предсказуемость стабильности гипотензивного эффекта,высокий риск рубцевания, высокий риск декомпенсации ВГД, риск развития гипотонии, отслойки сосудистой оболочки без нормализации ВГД, с последующим развитием атрофии  глазного яблока, риск развития АФС напрямую связан с тяжестью операционной травмы, повторные антиглаукомные вмешательства нужны чаще, чем при лечении глаукомы у пациентов, не страдающих аниридией. 

Таким образом, в аниридийной хирургии оправдано выполнение малоинвазивной щадящей антиглаукоматозной операции с меньшим риском развития АФС и формирования вторичного рубцового процесса, даже если потребуется повторное оперативное вмешательство, чем агрессивная травмирующая хирургия глаукомы. 

 

   

 

39) С докладом о создании единой общеевропейской исследовательской сети по редким глазным заболеваниям выступили президент французской ассоциации помощи пациентам с аниридией "Geniris" Gaell Jouanjan и глава Научного Комитета Французской Ассоциации помощи пациентам с аниридией "Geniris" проф. Dominique Bremond-Ginac, Франция. 

В своей презентации он показали важность объединения усилий докторов и ученых всех европейских стран и создания единой исследовательской сети для более продуктивной работы в области редких глазных заболеваний. 

      

 

40)В следующем докладе Проф.Кесманн суммировала все вывады конференции на немецком языке для немецких пациентов. 

 

41) Проф. Barbaba Kesmann-Kellner ( глава Германского Центра Аниридии и глава Научного Комитета "Аниридия Европа")  и президент Германской Ассоциации помощи пациентам с аниридией  Denice Toews-Hennig  выступили с благодарственной речью в адрес спонсоров Германской Ассоциации помощи пациентам с аниридией и WAGR синдромом -футбольной команде  "Union Berlin".

Сотрудничество данной футбольной команды, а также ее фанатов  и Германской Ассоциации помощи пациентам с аниридией началось в 2013 году, когда у Martin Dausch, одного из игроков команды "Union Berlin" , родился сын с аниридией. "Футбольный Бог" -так называли Мартина его фанаты. Когда им впервые стало известно, что у их кумира ребенок со странной болезнью- АНИРИДИЯ, интерес к игроку поднялся, а вместе с тем люди стали инересоваться аниридией. Возрос интерес к редким болезням в целом. Футбольная команда постоянно проводит акции поддержки пациентов с аниридией. Так,  18 августа 2013 года команда пригласила на свой стадион  сотни своих зрителей и фанатов для организации акции помощи детям с аниридией  "Нарисуй мои глаза". Сотни людей взяли в руки краски, рисовали, говорили об аниридии и , конечно же, о футболе. На следующий день на этом стадионе состоялся футбольный матч и , вместо рекламных щитов, все стены стадиона были увешаны рисунками. Далее был устроен аукцион этих картин. Все деньги в размере более 18000 евро были перечислены для поддержки пациентов с аниридией на счет Германской Ассоциации. Эта акция широко поддерживалась журналистами и прессой. Так аниридия стала известна и популярна в Германии. И это было начало...

Сегодня все пациенты с аниридией, конечно же, влились в ряды фанатов "Юнион Берлин", а фанаты "Юнион Берлин" знают об аниридии очень многое. Германская Ассоциация помощи пациентам с аниридией выражает огромную благодарность всем фанатам футбольного клуба "Юнион Берлин", а также самой команде за ежедневную поддержку и помощь!.

          

42) С анонсом следующей общеевропейской конференции по аниридии выступили президент французской ассоциации помощи пациентам с аниридией "Geniris" Gaell Jouanjan и глава Научного Комитета французской Ассоциации "Geniris" проф. Dominique Bremond-Ginac, Франция. 

Следующая , четвертая по счету конференция по Врожденной Аниридии, проводимая "Аниридия Европа" состоится с 24 по 26 августа  2018 года в столице Франции , городе Париж, в интернациональном Конгресс-центре "RAVEL".

Примерная программа конференции: 

24 августа- Пациентский день. День подростков с аниридией.

9.00-12.00 - осмотр зарегистрированных на конференции пациентов в офтальмологическом центре "OPHTARA".

14.00-16.00- Генеральная Ассамблея "Аниридия Европа" и подведение итогов за 2016-2018 г.г.

16.00-18.00- Встреча членов Научного Комитета "Аниридия Европа" и подведение итогов работы за 2016-2018 г.г.

19.30 -21.00- Дружеский ужин членов Совета Директоров "Аниридия Европа" и членов Научного Комитета "Аниридия Европа".

25 августа- День презентаций и докладов .

9.00-18.00- Научные доклады и презентации.

19.30-21.00- Торжественный ужин для всех докторов, выступивших с докладами и членов Совета Директоров "Аниридия Европа".

26 агуста -День презентаций и докладов.

9.00-15.00- Научные презентации и доклады.

Для участия в конференции с января 2018 года появится ссылка для регистрации на сайте французской ассоциации : www.geniris.fr