Исследование WAGR синдрома,делеций 11p хромосомы и аниридии.

Национальный институт здоровья (США)                      http://www.wagr.org
Исследования  2006-2014г.г.

                          Исследование  WAGR синдрома, делеций 11p хромосомы  и аниридии.

Методы генетических исследований
В клинической практике обычно используют следующие методы: кариотип с высоким разрешением и флуоресцентную гибридизацию - «FISH» анализ. Однако, эти методы могут быть дорогими и недоступными в развивающихся странах. Новый количественный флуоресцентный ПЦР метод позволяет провести  быстрый  и недорогой скрининг для диагностики синдрома WAGR и других делеций.

Доклад: «Высокоскоростной и недорогой метод скрининга  изменений числа копий  генома с  использованием нового количественного флуоресцентного ПЦР метода».
 
Stofanko M, Han JC, Elsea SH, Pena HB, Gonçalves-Dornelas H, Pena SD. Dis Markers. 2013;35(6):589-94. doi: 10.1155/2013/704917.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3830787

Ожирение
Группа исследователей Национального института здоровья  выявила, что гаплонедостаточность (наличие одной копии гена вместо двух) для гена, который отвечает за мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor-  BDNF) связана с начинающимся в детстве ожирением у людей с синдромом WAGR.  Результаты их исследований показали, что мозговой нейротрофический фактор ( Нейротрофический фактор мозга - белок человека, кодируемый геном BDNF.  BDNF - один из наиболее активно исследуемых нейротрофинов -  веществ, стимулирующих и поддерживающих развитие нейронов)  важен для энергетического гомеостаза человека.

Доклад: « BDNF и ожирение при WAGR синдроме».
«Brain-Derived Neurotrophic Factor and Obesity in the WAGR Syndrome».
Han JC, Liu QR, Jones M, Levinn RL, Menzie CM, Jefferson-George KS, Adler-Wailes DC, Sanford EL, Lacbawan FL, Uhl GR, Rennert OM, Yanovski JA. N Engl J Med 2008;359(9):918-27.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18753648

Восприятие боли.
Мыши с BDNF - гаплонедостаточностью не только страдают гиперфагией (непомерно усиленное чувство голода) и ожирением, но и выказывают сниженную реакцию на термальную боль.  Группа  исследователей Национального института здоровья  выяснила, что  BDNF – гаплонедостаточность  у пациентов с синдромом  WAGR связана также со значительно  сниженным  числом ответных поведенческих реакций у пациентов с WAGR на  те травмы и виды боли, на которые реагирует большинство людей,  считая их  болезненными  (согласно оценке, сделанной на основании заполненного родителем опросника). Это  позволяет предположить, что мозговой нейротрофический фактор играет важную роль в восприятии человеком боли.

Данные этих исследований  подробно изложены в Приложении 1 к публикации по ожирению  (N Engl J Med 2008;359(9):918-27). http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa0801119/suppl_file/nejm_han_...

Познавательные способности и  поведение.
У мышей с BDNF – гаплонедостаточностью обнаружена недостаточная  способность к обучению, а также отклонения в социальном поведении. Группа исследователей из Национального института здоровья отметила, что у пациентов с синдромом WAGR  BDNF – гаплонедостаточность связана с 20-кратно сниженным уровнем интеллекта и 15-кратно сниженным уровнем адаптивно - поведенческих реакций  (оценка с помощью теста Vineland Adaptive Behavior Composite score)  по сравнению с теми, у кого нет гаплонедостаточности.  BDNF – гаплонедостаточность была также связана с более значительными социальными ухудшениями, в процентном соотношении  соответствующим критериям аутизма при оценке с помощью методики Autism Diagnostic Interview-Revised, что, однако,  не было подтверждено методикой  Autism Diagnostic Observation Schedule, диагностирующей  аутизм, а также клинической оценкой детских психологов.
Все эти факты подтверждают роль BDNF в развитии познавательных способностей человека.
Кроме того, при проведении МРТ мозга было выявлено недоразвитое (маленькое или слаборазвитое) мозолистое тело у 31 % пациентов с WAGR синдромом , но эти показатели никак не зависели от наличия или отсутствия у пациентов  BDNF – гаплонедостаточности. Таким образом, это  говорит о том, что для развития мозолистого тела важны некоторые другие гены, находящиеся в области 11p хромосомы.

Доклад «Связь  нейротрофического фактора мозга (BDNF)  гаплонедостаточности с низким адаптивным поведением и сниженными когнитивными функциями  у пациентов с синдромом WAGR ( с делецией в  11p13 участке)».

«Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) haploinsufficiency with lower adaptive behaviour and reduced cognitive functioning in WAGR/11p13 deletion syndrome».
Han JC1, Thurm A, Golden Williams C, Joseph LA, Zein WM, Brooks BP, Butman JA, Brady SM, Fuhr SR, Hicks MD, Huey AE, Hanish AE, Danley KM, Raygada MJ, Rennert OM, Martinowich K, Sharp SJ, Tsao JW, Swedo SE. Cortex. 2013 Nov-Dec;49(10):2700-10. doi: 10.1016/j.cortex.2013.02.009. Epub 2013 Feb 19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762943/

Сон и выработка мелатонина
Аниридия в WAGR синдроме вызвана  гаплонедостаточностью гена PAX6.
Также считается, что этот ген играет  роль в развитии пинеальной железы или шишковидного тела (эпифиза) - той структуры мозга, которая контролирует циркадный ритм (ритм «сон-бодрствование») и производит гормон сна мелатонин. Группа исследователей Национального института здоровья обнаружила, что пациенты с синдромом WAGR или пациенты с  изолированной (спорадической)  аниридией имели меньшие объёмы шишковидного тела, сниженную выработку мелатонина и,  как следствие, различные  нарушения сна.  Эти выводы наводят на мысль, что ген PAX6 играет важную роль в развитии и функционировании шишковидного тела.

Доклад: «Гаплонедостаточность  гена PAX6: гипоплазия эпифиза, сниженный мелатонин и нарушение сна».
«PAX6 Haploinsufficiency: Pineal Hypoplasia, Reduced Melatonin, & Sleep Disturbance».
Hanish AE, Butman JA, Caplan Y, Tsang M, Thomas F, Yao J, Han JC. SLEEP (28th Annual Meeting of the Associated Professional Sleep Societies) in Minneapolis, MN, June 2014. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference. Poster 0477 on page A166 of: http://www.journalsleep.org/Resources/Documents/2014AbstractSupplement.pdf

Краниальные (черепные-мозговые) нервы
Группа исследователей из  Национального института здоровья обнаружила, что отсутствие или недостаточное развитие черепно-мозговых нервов, особенно нервов, связанных с обонянием (первая пара черепно-мозговых нервов) и  косоглазием (шестая пара черепно-мозговых нервов), нередко встречается у пациентов с синдромом WAGR. Это даёт основание полагать, что гены, расположенные на  11хромосоме в области WAGR-региона, важны для развития этих черепно-мозговых нервов.

Доклад: «Недоразвитие или отсутствие обонятельных (CN1)  и отводящих (CN VI)  нервов при синдроме WAGR»
«Agenesis of the Olfactory (CN1) and Abducens (CN VI) Nerves in WAGR Syndrome».
Butman JA, Zein WM, Fuhr SR, Huey AE, Crossman JR, Tsang MM, Bowles KE, Sharp SJ, Tsao JW, Brooks BP, Han JC. Society of Neuroradiology 49th Annual Meeting in Seattle, Washington in June 2011. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.
Poster 133 on page 417 of : http://www.asnr2.org/proceedings/2011.pdf

Различия в структуре мозга
Группа исследователей из Национального института здоровья  обследовала структурные различия между мозгом пациентов с синдромом WAGR и мозгом пациентов с изолированной аниридией. Результаты исследований позволяют высказать ученым предположение, что помимо  гена PAX6, который  вызывает аниридию,  другие гены, расположенные на 11 хромосоме, также могут  влиять на развитие структуры мозга.

Доклад: «Морфологические изменения в структурах мозга у пациентов с WAGR синдромом».
«Morphologic Alterations in Brain Structure in Patients with WAGR/11p Deletion Syndrome».
McEntee JE, Butman JA, Pham DL, Fuhr SR, Huey AE, Sharp SJ, Tsao JW, Han JC. Morphologic alterations in brain structure in patients with WAGR/11p deletion syndrome. Organization for Human Brain Mapping’s 17th Annual Meeting in Quebec City, Canada, June 26-30, 2011. Abstract 334 on page 124 of: http://www.humanbrainmapping.org/files/2011MeetingFiles/HBM2011AbstractB....
Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.

Низкий рост
Группа исследователей из Национального института здоровья исследовала причины  низкого роста у многих пациентов с синдромом WAGR и выяснила, что это не связано с недостатком гормона роста в организме данных пациентов, а скорее связано с недостаточным рывком роста у них в пубертатный период.

Доклад: «Рост в детском возрасте у пациентов с WAGR синдромом».
«Childhood Stature in WAGR Syndrome».
RL Levinn, JC Han, CA Wijesinghe, JK Gustafson, JM Checchi, DC Adler-Wailes, KS Jefferson-George, OM Rennert, JA Yanovski, Unit on Growth & Obesity, PDEGEN, NICHD, NIH, Bethesda, MD. Endocrine Society’s 90th Annual Meeting, San Francisco, CA, June 2008.
Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.

Черепно-лицевые отклонения
Пациенты с синдромом WAGR часто имеют узкое, высокое, изогнутое нёбо, неправильный прикус зубов и суженный зев.

Доклад: «WAGR синдром: ротовые и черепно-лицевые характеристики»
«WAGR Syndrome: Oral and Craniofacial Characteristics».
Domingo DL, Tomona N, Danley KM, Tune MK, Han JC. American Society of Human Genetics 59th Annual Meeting, Honolulu, HI, October 20-24, 2009.
Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference. http://www.ashg.org/2009meeting/abstracts/fulltext/f10790.htm

Подверженность панкреатиту
Пациенты с синдромом WAGR имеют более высокий процент заболеваемости панкреатитом, чем обычные люди в целом. Риск панкреатита очень велик, если у пациента повышены триглицериды.
Ген PAX6 играет важную роль в развитии поджелудочной железы, и  это является  дополнительным провоцирующим фактором риска для возникновения панкреатита.
Установлено, что пропофол (короткодействующее, анестезирующее средство может кратковременно повышать уровень триглицерида. Рекомендуется проверять уровень липазы, амилазы и триглицеридов у пациентов с синдромом WAGR , и избегать введения пропофола при наличии  патологий в этих показателях.

Доклад: « Острый панкреатит после введения пропофола у ребёнка с синдромом WAGR».

«Acute Pancreatitis after Propofol Administration in a Child with WAGR Syndrome».
Danley KM, Henderson WA, Ibrahim T, Hadigan CM, Han JC. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Annual Meeting, National Harbor, MD, November 2009. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conf

Слух и слуховые процессы
Группа исследователей из Национального института здоровья  обнаружила нейросенсорную потерю слуха у 5% пациентов с WAGR синдромом, неправильный отклик мозгового ствола у 50% данных пациентов , дефекты слуховых процессов у 92% пациентов с синдромом WAGR.

Доклад: «Слуховые функции у пациентов с синдромом WAGR и изолированной аниридией».
«Auditory Function in WAGR Syndrome and Isolated Aniridia».
Kokx M, Zalewski CK, King KA, Brady SM, Hanish AE, Hicks MD, Huey AE, Fuhr SR, Danley KM, Brewer CC, Han JC.  40th Annual Scientific and Technology Conference of the American Auditory Society in Scottsdale, AZ, March 2013. Poster #29 – DX02:
https://aas.memberclicks.net/assets/docs/aas_2013_poster_abstracts.pdf?m...